Antikoagulandid: olulised ravimid

Veresoonte tromboosi põhjustatud tüsistused - südame-veresoonkonna haiguste peamine surmapõhjus. Seetõttu on tänapäeva kardioloogias suur tähtsus veresoonte tromboosi ja embolia (oklusioon) tekkimise ennetamisele. Vere hüübimist kõige lihtsamas vormis võib esitada kahe süsteemi: vereliistakute (verehüüve moodustumise eest vastutavad rakud) ja vereplasmas lahustatud valkude - koagulatsioonifaktorite koostoime all, mille toimel fibriin moodustub. Saadud trombi moodustab trombotsüütide konglomeraat, mis on seotud fibriinkiududega.

Verehüüvete tekke vältimiseks kasutatakse kahte ravimirühma: trombotsüütide vastased ained ja antikoagulandid. Trombotsüütide vastased ained inhibeerivad trombotsüütide moodustumist. Antikoagulandid blokeerivad ensümaatilisi reaktsioone, mis viivad fibriini moodustumiseni.

Meie artiklis vaatleme antikoagulantide peamisi rühmi, nende kasutamise näidustusi ja vastunäidustusi, kõrvaltoimeid.

Klassifikatsioon

Sõltuvalt kasutuskohast eristatakse otsese ja kaudse toimega antikoagulante. Otsesed antikoagulandid inhibeerivad trombiini sünteesi, pärsivad fibrinogeeni moodustumist veres. Kaudse toimega antikoagulandid pärsivad vere hüübimisfaktorite teket maksas.

Otsesed koagulandid: hepariin ja selle derivaadid, trombiini otsesed inhibiitorid, samuti Xa faktori selektiivsed inhibiitorid (üks vere hüübimisfaktoritest). Kaudsed antikoagulandid hõlmavad K-vitamiini antagoniste.

  1. K-vitamiini antagonistid:
    • Fenindioon (feniliin);
    • Varfariin (warfarex);
    • Acenocumarol (syncumar).
  2. Hepariin ja selle derivaadid:
    • Hepariin;
    • Antitrombiin III;
    • Daltepariin (fragmin);
    • Enoksapariin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • Nadropariin (fraxipariin);
    • Parnapariin (Fluxum);
    • Sulodeksiid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemipariin (Cybor).
  3. Otsesed trombiini inhibiitorid:
    • Bivalirudiin (angiox);
    • Dabigatraaneteksilaat (Pradax).
  4. Xa-teguri selektiivsed inhibiitorid:
    • Apiksaban (Eliquis);
    • Fondapariinuks (arixtra);
    • Rivaroksabaan (xarelto).

K-vitamiini antagonistid

Kaudsed antikoagulandid on trombootiliste tüsistuste ennetamise aluseks. Nende tabletivormi võib ambulatoorselt võtta pikka aega. On tõestatud, et kaudsete antikoagulantide kasutamine vähendab trombembooliliste tüsistuste (südameatakk, insult) esinemissagedust kodade virvenduse ajal ja kunstliku südameklapi olemasolu.

Feniliini ei kasutata praegu, kuna on suur oht kõrvaltoimete tekkeks. Sincumaril on pikaajaline toime ja see koguneb kehasse, mistõttu seda kasutatakse harva ravi kontrollimise raskuse tõttu. K-vitamiini antagonistide rühma kõige tavalisem ravim on varfariin.

Varfariin erineb teistest kaudsetest antikoagulantidest selle varase toime tõttu (10 kuni 12 tundi pärast allaneelamist) ja kõrvaltoimete kiirest lõpetamisest madalamate annuste või ravimi ärajätmise korral.

Toimemehhanism on seotud selle ravimi ja K-vitamiini antagonismiga. K-vitamiin on seotud mõnede vere hüübimisfaktorite sünteesiga. Varfariini toimel on see protsess häiritud.

Varfariini on ette nähtud venoosse verehüüvete tekke ja kasvu vältimiseks. Seda kasutatakse kodade virvenduse pikaajaliseks raviks ja intrakardiaalse trombi juuresolekul. Nendes tingimustes suureneb märkimisväärselt südameinfarkti ja insultide oht, mis on seotud eritunud trombidega veresoonte ummistumisega. Varfariin aitab neid tõsiseid tüsistusi vältida. Seda ravimit kasutatakse sageli pärast müokardiinfarkti, et vältida korduvat koronaarset katastroofi.

Pärast proteesimisventiile on varfariini võtmine vajalik vähemalt mitu aastat pärast operatsiooni. See on ainus antikoagulant, mida kasutatakse kunstlike südameklappide verehüüvete vältimiseks. Selle ravimi pidev võtmine on vajalik teatud trombofiilia, eriti antifosfolipiidide sündroomi jaoks.

Varfariini on ette nähtud laienenud ja hüpertroofilisteks kardiomüopaatiateks. Nende haigustega kaasneb südame süvendite laienemine ja / või selle seinte hüpertroofia, mis loob eeldused intrakardiaalse trombi moodustumiseks.

Varfariiniga ravimisel on vaja hinnata selle efektiivsust ja ohutust, jälgides INR - rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Seda näitajat hinnatakse iga 4–8 nädala järel. Ravi taustal peaks INR olema 2,0 - 3,0. Selle näitaja normaalväärtuse säilitamine on ühelt poolt verejooksu ennetamise ja teiselt poolt vere hüübimise suurenemise seisukohalt väga oluline.

Mõned toidud ja maitsetaimed suurendavad varfariini toimet ja suurendavad verejooksu ohtu. Need on jõhvikad, greibid, küüslauk, ingverijuur, ananass, kurkum ja teised. Küünla lehtede, Brüsseli kapsas, hiina kapsas, suhkrupeedi, peterselli, spinati, salati lehtedes sisalduva ravimi antikoagulantse toime nõrgenemine. Varfariini võtvad patsiendid ei saa nendest toodetest keelduda, vaid võtavad neid regulaarselt väikestes kogustes, et vältida ravimi äkilisi kõikumisi veres.

Kõrvaltoimed on verejooks, aneemia, lokaalne tromboos, hematoom. Närvisüsteemi aktiivsust saab häirida väsimuse, peavalu, maitsehäirete tekkega. Mõnikord esineb iiveldust ja oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust, ebanormaalset maksafunktsiooni. Mõnel juhul on nahk kahjustatud, varvaste purpurvärv, paresteesiad, vaskuliit ja jäsemete jahutus. Võib-olla allergilise reaktsiooni teke sügeluse, urtikaaria, angioödeemi vormis.

Varfariin on raseduse ajal vastunäidustatud. Ravimit ei tohi määrata ühegi haiguse korral, mis on seotud verejooksuga (trauma, kirurgia, siseorganite haavandid ja nahk). Seda ei kasutata aneurüsmide, perikardiidi, nakkusliku endokardiidi, raske hüpertensiooni korral. Vastunäidustuseks on laboratooriumi ligipääsmatuse või patsiendi isiksuseomaduste (alkoholism, disorganiseerimine, seniilne psühhoos jne) tõttu piisava laborikontrolli võimatus.

Hepariin

Üks peamisi vere hüübimist takistavaid tegureid on antitrombiin III. Frakteerimata hepariin seondub sellega veres ja suurendab selle molekulide aktiivsust mitu korda. Selle tulemusena pärsitakse veresoonte moodustumisele suunatud reaktsioone veresoontes.

Hepariini on kasutatud enam kui 30 aastat. Varem manustati seda subkutaanselt. Nüüd usutakse, et fraktsioneerimata hepariini tuleb manustada intravenoosselt, mis hõlbustab ravi ohutuse ja efektiivsuse jälgimist. Subkutaanseks manustamiseks on soovitatav kasutada madala molekulmassiga hepariine, mida käsitleme allpool.

Hepariini kasutatakse kõige sagedamini ägeda müokardiinfarkti trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks, sealhulgas trombolüüsi ajal.

Laboratoorsed kontrollid hõlmavad aktiveeritud osalise tromboplastiini hüübimisaja määramist. Hepariini ravi taustal 24–72 tunni pärast peaks see olema 1,5–2 korda suurem kui esialgne. Samuti on vaja kontrollida vereliistakute arvu veres, et mitte unustada trombotsütopeenia arengut. Tavaliselt kestab hepariinravi 3-5 päeva, vähendades järk-järgult annust ja edasist tühistamist.

Hepariin võib põhjustada hemorraagilist sündroomi (verejooks) ja trombotsütopeeniat (vereliistakute arvu vähenemine veres). Pikaajalisel kasutamisel suurtes annustes on alopeetsia (alopeetsia), osteoporoosi ja hüpoaldosteronismi tekkimine tõenäoline. Mõnel juhul tekivad allergilised reaktsioonid ning alaniini aminotransferaasi taseme tõus veres.

Hepariin on vastunäidustatud hemorraagilise sündroomi ja trombotsütopeenia, maohaavandi ja 12 kaksteistsõrmiksoole haavandi, kuseteede verejooksu, perikardiidi ja ägeda südame aneurüsmi korral.

Madala molekulmassiga hepariinid

Deparepariin, enoksapariin, nadropariin, parapariin, sulodeksiid, bemipariin saadakse fraktsioneerimata hepariinist. Nad erinevad viimastest väiksemates molekulides. See suurendab ravimite ohutust. Tegevus muutub pikemaks ja prognoositavamaks, mistõttu väikese molekulmassiga hepariinide kasutamine ei vaja laboratoorset jälgimist. Seda saab teha fikseeritud annuste abil.

Madala molekulmassiga hepariinide eeliseks on nende efektiivsus subkutaanselt manustatuna. Lisaks on nende kõrvaltoimete risk oluliselt väiksem. Seetõttu asendavad hepariini derivaadid praegu hepariini kliinilisest praktikast.

Madala molekulmassiga hepariine kasutatakse trombembooliliste tüsistuste vältimiseks kirurgiliste operatsioonide ja sügava veenitromboosi ajal. Neid kasutatakse patsientidel, kellel on voodipesu ja kellel on suur oht selliste tüsistuste tekkeks. Lisaks on need ravimid laialdaselt kirjutatud ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti jaoks.

Selle rühma vastunäidustused ja kõrvaltoimed on samad, mis hepariinil. Siiski on kõrvaltoimete tõsidus ja sagedus palju väiksem.

Otsesed trombiini inhibiitorid

Otsene trombiini inhibiitorid, nagu nimigi viitab, inaktiveerivad otse trombiini. Samal ajal inhibeerivad nad trombotsüütide aktiivsust. Nende ravimite kasutamine ei vaja laboratoorset jälgimist.

Trombemboolsete tüsistuste vältimiseks manustatakse bivalirudiini intravenoosselt ägeda müokardiinfarkti korral. Venemaal ei ole seda ravimit veel kasutatud.

Dabigatraan (Pradaksa) on tablettitud aine tromboosi riski vähendamiseks. Erinevalt varfariinist ei toimu see toiduga. Uuringud jätkuvad selle ravimi suhtes pideva kodade virvenduse korral. Ravim on heaks kiidetud kasutamiseks Venemaal.

Xa faktori selektiivsed inhibiitorid

Fondapariinuks seondub antitrombiin III-ga. Selline kompleks inaktiveerib intensiivselt X-faktorit, vähendades trombi moodustumise intensiivsust. Ta on määratud subkutaanselt ägeda koronaarse sündroomi ja veenitromboosi, sealhulgas kopsuembooliaga. Ravim ei põhjusta trombotsütopeeniat ega põhjusta osteoporoosi. Laboratoorne kontroll selle turvalisuse üle ei ole vajalik.

Fondapariinuks ja bivalirudiin on eriti näidustatud patsientidele, kellel on suurenenud verejooksu risk. Vähendades verehüüvete esinemissagedust selles patsientide rühmas, parandavad need ravimid oluliselt haiguse prognoosi.

Fondapariinuksit soovitatakse kasutada ägeda müokardiinfarkti korral. Seda ei saa kasutada ainult koos angioplastiaga, kuna see suurendab verehüüvete riski kateetrites.

Xa faktori inhibiitorite kliinilised uuringud tablettide kujul.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on aneemia, verejooks, kõhuvalu, peavalu, sügelus, suurenenud transaminaaside aktiivsus.

Vastunäidustused - aktiivne verejooks, raske neerupuudulikkus, ravimi komponentide talumatus ja infektsiooniline endokardiit.

Klassifikatsioon, kaudsete antikoagulantide toimemehhanism

Kaudsed antikoagulandid (suukaudsed antikoagulandid) on K-vitamiini antagonistid (viimane nimetus on aktsepteeritud inglise keele kirjanduses ja seda kasutatakse üha enam vene keele kirjanduses).

Keemilise struktuuri kohaselt on kaudsed antikoagulandid jagatud kolme põhirühma:

  • ? monokumariinid - varfariin, markumar, syncumar;
  • ? Dikumariny - Dikumarin, tromeksan;
  • ? indandions - fenüül, dipaxine, omefin. Kolmanda rühma ravimid on oma tegevuse ebastabiilsuse, toksilisuse ja mitmete tõsiste kõrvaltoimete tõttu aegunud kogu maailmas.

Sõltuvalt hüpokoagulatsiooniefekti alguse kiirusest jagatakse AED-i toime kestus järgmiselt:

A - väga kumulatiivse ja pika toimeajaga (syncumar, dikoumariin),

B - keskmised kumulatiivsed omadused (neodikumariin); Kiirus (10-12 tundi pärast vastuvõtu algust) lühikese (umbes kahe päeva) efektiga. Viimased hõlmavad varfariini - varase hüpokoagulatsiooniga (võrreldes teiste kumariinidega) ja negatiivsete ilmingute kiiret kõrvaldamist annuse vähendamise või täieliku kõrvaldamise tõttu [5,6].

On hästi uuritud kumariinide antikoagulantse toime mehhanismi, samuti indandioni derivaate. See koosneb kaudsete antikoagulantide konkureerivast antagonismist K1-vitamiiniga.

On teada, et maksas sünteesitakse palju vere hüübimissüsteemi tegureid ning enamikul juhtudel toimub nende biosüntees ilma rasvlahustuva K-vitamiini osalemiseta. Ainult nelja koagulatsiooniteguri (protrombiin, faktorid VII, IX ja X) süntees, samuti kaks antikoagulantvalku (valk C ja S). K-vitamiin on nende kuue hüübimisfaktori või antikoagulatsiooni karboksüülimisreaktsiooni võtmetegur, mille tulemusena nad muutuvad aktiivseteks valkudeks.

On leitud, et maksas on K-vitamiin vähemalt kolmel erineval kujul. K-vitamiin (kinoon) ei oma iseenesest bioloogilist aktiivsust. See muutub aktiivseks alles pärast hüdrokinooni vormi taastumist, mis esineb maksa mikrosoomides kinoonreduktaasi toimel. K-vitamiinist sõltuvate valkude karboksüülimise protsessis muundatakse K-vitamiini hüdrokinoon vitamiin K-epoksiidiks, mis muundatakse taas epoksiidreduktaasi toimel K-vitamiini kinooniks. Seega K-vitamiini kolm teadaolevat vormi muudavad järjekindlalt teise, moodustades K-vitamiini tsükli.

Kaudsed antikoagulandid häirivad K-vitamiini tsükli toimimist, inhibeerides K-vitamiini epoksiid-reduktaasi ja võimalusel kinoonreduktaasi aktiivsust. Samal ajal ei esine K-vitamiini aktiivse vormi moodustumist ning selle tulemusena väheneb kõigi nelja K-vitamiini sõltuva hüübimisfaktori süntees [2,5].

K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite plasmakontsentratsioonide vähenemise kiirus pärast antikoagulantravi alustamist sõltub nende T 1/2-st, mis protrombiini (s.t faktori II) puhul on tegurite IX ja X puhul vahemikus 80 kuni 120 tundi. 20-30 tundi ja VII faktori puhul 3-7 tundi

Pärast varjatud perioodi, mis on erinev iga kaudse antikoagulandi puhul, hakkab protrombiiniaeg, mida tavaliselt kasutatakse antikoagulantravi kontrollimiseks, suurenema. See suurenemine tuleneb peamiselt VII faktori kontsentratsiooni vähenemisest, millel on madalaim T 1/2, teiste K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite kontsentratsioon vereplasmas väheneb aeglasemalt, kuna nende T 1/2 on pikem. 3-7 päeva pärast jõuab kõigi nelja K-vitamiinist sõltuva hüübimisfaktori kontsentratsiooni vähenemine peaaegu samale tasemele, mis on oluline efektiivse tromboosivastase antikoagulantravi (kõhuli) jaoks.

Üldiselt võib kaudsete antikoagulantide toimemehhanismi näidata joonisel fig.

Joonis 1. Antikoagulantide toimemehhanism

IDA kasutamine on näidustatud, kui see on vajalik pikaajaliseks ja pidevaks antikoagulantraviks või profülaktikaks erinevate lokaliseerumiste korral, eriti kõrge ileofemoraalse tromboosi ja vaagna venoosse tromboosi korral, mis määravad suure riski.

AND pidev pikaajaline kasutamine on näidustatud paroksüsmaalseks või püsivaks kodade fibrillatsiooniks (eriti aterosklerootiliseks geneesiks) ja intraateriaalse trombi korral, mis on kõrge riskitegur ajurabanduse tekkeks.

AED pikaajaline kasutamine on näidustatud südameklappide proteesidele, kui trombembooliliste tüsistuste tõenäosus on väga suur, eriti esimestel aastatel pärast proteesimist. Eluaegne antitrombootiline ravi on näidustatud mitmetele pärilikele või omandatud trombofiiliale: antitrombiin III puudulikkusele, antifosfolipiidide sündroomile.

Andmete pikaajaline kasutamine on näidatud koos kardioselektiivsete b-blokaatoritega laiendatud ja hüpertroofiliste kardiopaatiate ravis, kuna paralleelselt südamepuudulikkuse progresseerumisega esineb suur risk intrakardiaalse trombi tekkeks ja selle tulemusena erinevate siseorganite isheemiliste löögide tekkeks. Sarnast pikaajalist (vähemalt 3 kuud) ANDE kasutamist näidatakse pärast hepariinide kasutamist ortopeedilistel patsientidel pärast jäsemete plastide kasutamist, luumurdude (eriti alumiste jäsemete) ja immobiliseeritud patsientide ravis ennetamise eesmärgil [1,8].

Otsetoimelised antikoagulandid: näidustused ja vastunäidustused. Fondide ülevaade

Antikoagulandid on üks ravimite rühma, mis mõjutavad vere hüübimissüsteemi, takistades veresoonte moodustumist veresoontes. Sõltuvalt toimemehhanismist jagatakse need ravimid tavaliselt kaheks alarühmaks: otsesed ja kaudsed antikoagulandid. Allpool räägime esimesest antikoagulantide rühmast - otsene tegevus.

Vere hüübimissüsteem: põhifüsioloogia

Vere hüübimine on füsioloogiliste ja biokeemiliste protsesside kombinatsioon, mille eesmärk on peatada varem alanud veritsus. See on keha kaitsev reaktsioon, mis takistab massilist verekaotust.

Vere hüübimine toimub kahes etapis:

  • primaarne hemostaas;
  • ensümaatiline koagulatsioon.

Primaarne hemostaas

Selles kompleksses füsioloogilises protsessis osalevad kolm struktuuri: veresoonte sein, kesknärvisüsteem ja trombotsüüdid. Kui veresoonte sein on kahjustatud ja veritsus algab, surutakse perforatsioonikoha ümber paiknevad siledad lihased kokku ja veresooned spasmiks. Selle sündmuse olemus on refleks, see tähendab, et see toimub tahtmatult pärast vastavat närvisüsteemi signaali.

Järgmine etapp on vereliistakute haardumine (kleepumine) veresoonte seina kahjustamise ja nende vahelise agregatsiooni (sidumise) vahel. 2-3 minuti pärast peatub verejooks, sest vigastuskoht on ummistunud verehüüvega. Kuid see tromb on endiselt lahtine ja vereplasma vigastuskohas on veel vedelik, nii et teatud tingimustel võib verejooks areneda uue jõuga. Primaarse hemostaasi järgmise etapi põhiolemus on see, et trombotsüüdid läbivad mitmeid metamorfoose, mille tulemusena vabaneb neist 3 verehüübimisfaktor: nende koostoime viib trombiini ilmumiseni ja käivitab mitmeid keemilisi reaktsioone - ensümaatilist koagulatsiooni.

Ensümaatiline koagulatsioon

Kui anuma seina kahjustuste piirkonnas esineb trombiini jälgi, siis tekib koagulatsioon koagulatsioonifaktorite koostoime kohta verega, ilmneb veel üks tegur - tromboplastiin, mis toimib aktiivse trombiini moodustamisel koos konkreetse aine protrombiiniga. See reaktsioon esineb ka kaltsiumisoolade osalusel, moodustub trombiin koostoimes fibrinogeeni ja fibriiniga, mis on lahustumatu aine - selle kiud sadestuvad.

Järgmine etapp on verehüübe kokkusurumine või tagasitõmbumine, mis saavutatakse selle tihendamise, kokkusurumise teel, mille tulemuseks on läbipaistva vedela seerumi eraldamine.
Ja viimane etapp on eelnevalt moodustunud trombi lahustumine või lüüsimine. Selle protsessi käigus mõjutavad paljud ained üksteisega, mille tulemusena tekib vere ensüümi fibrinolüsiin, mis hävitab fibriinfilamenti ja muundab selle fibrinogeeniks.
Tuleb märkida, et osa koagulatsiooniprotsessis osalevatest ainetest moodustub maksas K-vitamiini otsesel osalusel: selle vitamiini puudus põhjustab koagulatsiooni protsesside rikkumist.

Otsese toimega antikoagulantide kasutamise näidustused ja vastunäidustused

Kasutage selle rühma narkootikume järgmistes olukordades:

  • vältida verehüüvete teket või piirata nende lokaliseerumist erinevate kirurgiliste sekkumiste ajal, eriti südame ja veresoontega;
  • progresseeruva stenokardia ja ägeda müokardiinfarkti korral;
  • sügavate veenide ja perifeersete arterite, aju veresoonte, silmade, kopsuarteri embolia ja tromboosiga;
  • levinud intravaskulaarse koagulatsiooniga;
  • vere hüübimise vältimiseks mitmetes laboriuuringutes;
  • hemodialüüsi või kardiopulmonaalse ümbersõidu ajal vere hüübimise vähendamiseks.

Igal otsesel antikoagulandil on oma vastunäidustused kasutamiseks, peamiselt need on:

Soovitatav on nende ravimite väljakirjutamisel raseduse ajal, esimeste 3-8 päeva jooksul pärast manustamist või operatsiooni, olla ettevaatlik, kui teil on kõrge vererõhk.

Otsetoimega antikoagulantide klassifitseerimine

Sõltuvalt struktuuri ja toimemehhanismi omadustest on selle rühma ravimid jagatud kolme alarühma:

  • fraktsioneerimata hepariini preparaadid (hepariin);
  • madala molekulmassiga hepariini (Nadropariin, Enoksapariin, Daltepariin jt) ravimid;
  • heparinoidid (sulodeksiid, pentosaanpolüsulfaat);
  • otsesed trombiini inhibiitorid - hirudiini preparaadid.

Frakteerimata hepariinipreparaadid

Selle klassi ravimite peamine esindaja on hepariin.
Selle ravimi antitrombootiline toime on selle ahelate võime inhibeerida peamist koagulatsiooni ensüümi, trombiini. Hepariin seondub koensüüm - antitrombiin III-ga, mille tulemusena seostub viimane aktiivsemalt plasma koagulatsioonifaktorite rühmaga, vähendades nende aktiivsust. Hepariini suurtes annustes manustamisel pärsib see ka fibrinogeeni muundumist fibriiniks.

Lisaks ülaltoodule on sellel ainel mitmeid muid mõjusid:

  • aeglustab trombotsüütide, leukotsüütide ja erütrotsüütide agregatsiooni ja adhesiooni;
  • vähendab veresoonte läbilaskvust;
  • parandab külgnevate laevade verevarustust, tagatisi;
  • vähendab veresoonte seina spasmi.

Hepariini valmistatakse süstelahuse kujul (1 ml lahust sisaldab 5000 U toimeainet), samuti geelide ja salvide kujul paikseks kasutamiseks.

Hepariini manustatakse subkutaanselt, intramuskulaarselt ja intravenoosselt.

Ravim toimib kiiresti, kuid kahjuks suhteliselt lühidalt - ühe intravenoosse süstiga hakkab see toimima peaaegu kohe ja toime kestab 4-5 tundi. Lihasesse sisenemisel ilmneb toime pool tundi ja kestab kuni 6 tundi, subkutaanse süstiga - vastavalt 45-60 minuti ja kuni 8 tunni jooksul.

Hepariini nimetatakse sageli mitte üksi, vaid kombinatsioonis fibrinolüütikumide ja trombotsüütide vastaste ainetega.
Annused on individuaalsed ja sõltuvad haiguse iseloomust ja tõsidusest, samuti selle kliinilistest ilmingutest ja laboratoorsetest parameetritest.

Hepariini toimet tuleb kontrollida APTT - aktiveeritud osalise tromboplastiini aja määramisel - vähemalt kord iga 2 päeva jooksul esimese ravinädala jooksul ja seejärel harvemini - üks kord iga 3 päeva järel.

Kuna hemorraagilise sündroomi teke on selle ravimi kasutuselevõtu taustal võimalik, tuleb seda manustada ainult haigla keskkonnas meditsiinitöötaja pideva järelevalve all.
Lisaks hemorraagiatele võib hepariin põhjustada alopeetsia, trombotsütopeenia, hüperaldosteronismi, hüperkaleemia ja osteoporoosi arengut.

Kohalikuks kasutamiseks mõeldud hepariinipreparaadid on Lioton, Linoven, Thrombophob jt. Neid kasutatakse nii kroonilise veenipuudulikkuse profülaktikaks kui ka kompleksseks raviks: nad takistavad verehüüvete moodustumist alumiste jäsemete sapenoonsetes veenides ning vähendavad ka jäsemete paistetust, kõrvaldavad nende raskuse ja vähendavad valu raskust.

Madalmolekulaarsed hepariinipreparaadid

See on uue põlvkonna ravimid, millel on hepariini omadused, kuid millel on mitmeid kasulikke omadusi. Xa-teguri inaktiveerimisel vähendavad nad tõenäolisemalt verehüüvete riski, samas kui nende antikoagulantide aktiivsus on vähem väljendunud, mis tähendab, et hemorraagia esinemine on vähem tõenäoline. Lisaks imenduvad väiksema molekulmassiga hepariinid paremini ja kestavad kauem, st efekti saavutamiseks on vaja väiksemat annust ravimit ja väiksemat süstide arvu. Lisaks põhjustavad nad osteoporoosi ja trombotsütopeeniat ainult erandjuhtudel, äärmiselt harva.

Madala molekulmassiga hepariinide peamised esindajad on daltepariin, enoksapariin, Nadropariin, hemipariin. Mõelge igaüks neist üksikasjalikumalt.

Daltepariin (Fragmin)

Vere hüübimine aeglustub veidi. Summutab agregatsiooni, praktiliselt ei mõjuta adhesiooni. Lisaks on sellel teatud määral immunosupressiivseid ja põletikuvastaseid omadusi.
Saadaval süstelahuse kujul.

Ravimit süstitakse veeni või subkutaanselt. Intramuskulaarne süstimine on keelatud. Annustatud vastavalt skeemile, sõltuvalt haigusest ja patsiendi raskusest. Daltepariini kasutamisega on võimalik vereliistakute taseme langus veres, hemorraagia teke, samuti kohalikud ja üldised allergilised reaktsioonid.
Vastunäidustused on sarnased teiste otseselt toimivate antikoagulantide rühma ravimitega (eespool loetletud).

Enoksapariin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Pärast subkutaanset manustamist imendub veri kiiresti ja täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon märgitakse 3-5 tunni jooksul. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on üle 2 päeva. Eraldub uriiniga.

Saadaval süstelahuse kujul. See süstitakse reeglina subkutaanselt kõhu seina piirkonnas. Manustatud annus sõltub haigusest.
Kõrvaltoimed on standardsed.
Ärge kasutage seda ravimit patsientidel, kellel esineb bronhospasm.

Nadropariin (fraxipariin)

Lisaks otsesele antikoagulantidele on sellel ka immunosupressiivne ja põletikuvastane toime. Lisaks vähendab see veres β-lipoproteiinide ja kolesterooli taset.
Pärast subkutaanset manustamist imendub see peaaegu täielikult, ravimi maksimaalne kontsentratsioon veres täheldatakse 4-6 tunni pärast, poolväärtusaeg on 3,5 tundi ja 8-10 tundi nadropariini korduval manustamisel.

Reeglina süstitakse kõhupiirkonda: subkutaanselt. Manustamise sagedus on 1-2 korda päevas. Mõnel juhul kasutatakse intravenoosset manustamisviisi vere hüübimisparameetrite kontrolli all.
Annustamine sõltub patoloogiast.
Kõrvaltoimed ja vastunäidustused on sarnased teiste selle rühma ravimitega.

Bemipariin (Cybor)

Sellel on tugev antikoagulant ja mõõdukas hemorraagiline toime.

Pärast subkutaanset manustamist imendub ravim kiiresti ja täielikult verre, kus selle maksimaalne kontsentratsioon on täheldatud 2-3 tunni jooksul. Ravimi poolväärtusaeg on 5-6 tundi. Tänapäeva aretusmeetodi kohta pole teavet.

Vormi vabastamine - süstelahus. Manustamisviis on subkutaanne.
Annused ja ravi kestus sõltuvad haiguse tõsidusest.
Kõrvaltoimed ja vastunäidustused on loetletud eespool.

Ravimit ei ole soovitatav kasutada samaaegselt teiste antikoagulantide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, süsteemsete glükokortikoidide ja dekstraaniga: kõik need ravimid suurendavad bemipariini toimet, mis võib põhjustada verejooksu.

Heparinoidid

See on poolsünteetilise päritoluga mukopolüsahhariidide rühm, millel on hepariini omadused.
Selle klassi preparaadid toimivad ainult tegurile Xa, olenemata angiotensiin III-st. Neil on antikoagulant, fibrinolüütiline ja lipiidide taset alandav toime.

Reeglina kasutatakse neid kõrgenenud veresuhkru taseme põhjustatud angiopaatiaga patsientide raviks: suhkurtõve korral. Lisaks kasutatakse neid hemodialüüsi ja kirurgiliste operatsioonide ajal tromboosi vältimiseks. Neid kasutatakse ka ägeda, subakuutse ja kroonilise aterosklerootilise, trombootilise ja trombemboolse haiguse korral. Suurendada stenokardiaga patsientide ravi (st valu tugevuse vähendamise) antianginaalset toimet. Selle ravimirühma peamised esindajad on sulfodeksiin ja pentosaanpolüsulfaat.

Sulodeksiin (Wessel Due F)

Saadaval kapslite ja süstelahuse kujul. Soovitatav on manustada intramuskulaarselt 2-3 nädalat, seejärel võtta suu kaudu veel 30... 40 päeva. Ravi kestus on 2 korda aastas ja sagedamini.
Ravimi manustamise ajal on võimalik iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, süstekoha hematoomid ja allergilised reaktsioonid.
Vastunäidustused on tavalised hepariini ravimite puhul.

Pentosan polüsulfaat

Moodustage kaetud tabletid ja süstelahus.
Manustamisviis ja annus varieeruvad sõltuvalt haiguse omadustest.
Allaneelamisel imendub väikestes kogustes: selle biosaadavus on ainult 10%, subkutaanse või intramuskulaarse manustamise korral on biosaadavus 100%. Maksimaalne kontsentratsioon veres täheldatakse 1-2 tunni jooksul pärast ravimi manustamist, poolväärtusaeg on võrdne päeva või rohkem.
Ülejäänud ravim on sarnane teiste antikoagulantide rühma ravimitega.

Hirudiini preparaadid

Lehe süljenäärmete, hirudiini poolt eritataval ainel on antitrombootilised omadused, mis sarnanevad hepariini preparaatidele. Selle toimemehhanism on seostuda otse trombiiniga ja inhibeerida seda pöördumatult. See mõjutab osaliselt teisi vere hüübimistegureid.

Mitte nii kaua aega tagasi töötati välja hirudiinil põhinevad ravimid - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban, kuid nad ei saanud laialdast kasutamist, mistõttu nende kasutamisel seni ei ole kogutud kliinilist kogemust.

Sooviksime eraldi öelda kahe suhteliselt uue ravimiga, millel on antikoagulantne toime - see on fondapariinuks ja rivaroksabaan.

Fondapariinuks (Arixtra)

Sellel ravimil on antitrombootiline toime, inhibeerides selektiivselt faktorit Xa. Fondapariinuks seondub organismis antitrombiin III-ga ja suurendab Xa-teguri neutraliseerimist mitmel sajandil. Selle tulemusena katkestatakse koagulatsiooniprotsess, trombiini ei moodustu, seetõttu ei saa trombid moodustada.

Pärast subkutaanset manustamist imendub kiiresti ja täielikult. Pärast ravimi ühekordset süstimist märgitakse selle maksimaalne kontsentratsioon veres 2,5 tunni pärast. Veres seob see antitrombiin II, mis määrab selle toime.

Eriti eritub uriiniga muutumatul kujul. Poolväärtusaeg on 17-21 tundi, sõltuvalt patsiendi vanusest.

Saadaval süstelahuse kujul.

Manustamisviis on subkutaanne või intravenoosne. Intramuskulaarne ei kehti.

Ravimi annus sõltub patoloogia liigist.

Vähenenud neerufunktsiooniga patsiendid vajavad Arikstry annuse kohandamist sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksafunktsiooni märkimisväärse langusega patsiente kasutatakse ravimit väga hoolikalt.
Seda ei tohi kasutada samaaegselt ravimitega, mis suurendavad verejooksu riski.

Rivaroksabaan (Xarelto)

Sellel ravimil on kõrge toime selektiivsus faktor Xa suhtes, mis inhibeerib selle aktiivsust. Seda iseloomustab suukaudsel manustamisel kõrge biosaadavus (80-100%), mis on suukaudselt imendunud seedetraktis.

Rivaroksabaani maksimaalne kontsentratsioon veres täheldatakse 2-4 tunni jooksul pärast ühekordset manustamist.

Eraldatud kehast pooleks uriiniga, pooleks väljaheitega. Poolväärtusaeg on 5-9 kuni 11-13 tundi, sõltuvalt patsiendi vanusest.

Vormide vabastamine - pillid.
On neelatud, olenemata söögikordadest. Nagu ka teiste otseste antikoagulantide puhul, sõltub ravimi annus sõltuvalt haiguse tüübist ja selle raskusest.

Rivaroksabaani kasutamine ei ole soovitatav teatud seenevastaste või HIV-vastaste ravimitega ravitud patsientidele, sest need võivad suurendada Xarelto kontsentratsiooni veres, mis võib põhjustada verejooksu.

Raske neerufunktsiooni häirega patsiendid vajavad rivaroksabaani annuse kohandamist.
Naised, kellel on reproduktiivsus, peaksid selle raviga ravi ajal olema raseduse ajal usaldusväärselt kaitstud.

Nagu näete, pakub kaasaegne farmakoloogiline tööstus märkimisväärset valikut otsetoimivate antikoagulantide ravimitest. Mingil juhul ei saa te ise ravida, kõik ravimid, nende annus ja kasutamise kestus määratakse ainult arsti poolt, lähtudes haiguse tõsidusest, patsiendi vanusest ja muudest olulistest teguritest.

Milline arst võtab ühendust

Otseseid antikoagulante määrab kardioloog, fleboloog, angioloog või veresoonkonna kirurg, samuti hemodialüüsi spetsialist (nephrologist) ja hematoloog.

Otsese ja kaudse toime antikoagulandid - olulised ravimid meditsiinis

Antikoagulandid on kemikaalid, mis võivad muuta viskoossust, eriti pärssides hüübimisprotsesse.

Sõltuvalt antikoagulantide rühmast mõjutab see teatud ainete organismis sünteesi, mis vastutavad viskoossuse ja verehüüvete moodustumise eest.

On otsese ja kaudse toimega antikoagulante. Antikoagulandid võivad olla tablettide, süstide ja salvide kujul.

Mõned antikoagulandid on võimelised toimima mitte ainult in vivo, see tähendab otse organismis, vaid ka in vitro, et näidata oma võimeid katseklaasis verega.

Antikoagulandid meditsiinis

Mis on antikoagulandid meditsiinis ja millises kohas nad asuvad?

Antikoagulant kui ravim ilmus pärast 20. sajandi 20-ndat aastat, mil avastati dikoumarool, kaudse toime antikoagulant. Sellest ajast alates on selle aine ja teiste sarnase mõjuga ainete uuringud alanud.

Selle tulemusena hakati pärast teatud kliinilisi uuringuid meditsiinis kasutama sellistel ainetel põhinevaid ravimeid ja nimetatakse antikoagulante.

Antikoagulantide kasutamine ei ole mõeldud ainult patsientide raviks.

Kuna mõnedel antikoagulantidel on võime avaldada oma toimet in vitro, kasutatakse neid laboriandmete diagnostikas, et vältida vereproovide hüübimist. Antikoagulante kasutatakse mõnikord deratiseerimisel.

Grupiravimite mõju kehale

Sõltuvalt antikoagulantide rühmast on selle toime mõnevõrra erinev.

Otsesed antikoagulandid

Otseste antikoagulantide peamine mõju on trombiini moodustumise pärssimine. Tegemist on faktorite IXa, Xa, XIa, XIIa ja kallekeiini inaktiveerimisega.

Hüaluronidaasi aktiivsus on pärsitud, kuid samal ajal suureneb aju ja neerude veresoonte läbilaskvus.

Koos sellega väheneb kolesterooli, beeta-lipoproteiinide tase, lipoproteiini lipaasi aktiivsus ja T- ja B-lümfotsüütide koostoime on vähenenud. Paljud otsesed antikoagulandid nõuavad INR-i ja teiste verehüübimise kontrollimist, et vältida sisemist verejooksu.

Kaudsed ravimid

Kaudsed antikoagulandid inhibeerivad kroonides protrombiini, prokonvertiini, kristalliteguri ja stewart-primaarse teguri sünteesi.

Nende tegurite süntees sõltub K1-vitamiini kontsentratsiooni tasemest, mis on võimeline muutuma aktiivseks vormiks epoksiidreduktaasi mõjul. Antikoagulandid võivad blokeerida selle ensüümi produktsiooni, mis tähendab ülalnimetatud hüübimisfaktorite tootmise vähenemist.

Antikoagulantide klassifitseerimine

Antikoagulandid jagunevad kahte põhirühma:

Nende erinevus on see, et kaudsed antikoagulandid mõjutavad vere hüübimist reguleerivate kõrvalensüümide sünteesi, sellised ravimid on efektiivsed ainult in vivo. Otsesed antikoagulandid on võimelised toimima otseselt trombiini suhtes ja õhutama verd mis tahes kandjas.

Otse antikoagulandid jagunevad omakorda järgmiselt:

  • hepariinid;
  • madala molekulmassiga hepariinid;
  • hirudiin;
  • naatriumvesinitraat;
  • lepirudiin ja danaparoid.

Kaudsed antikoagulandid hõlmavad selliseid aineid nagu:

Need põhjustavad K1-vitamiiniga konkureerivat antagonismi. Lisaks sellele, et nad rikuvad K-vitamiini tsüklit ja inhibeerivad epoksiidreduktaasi aktiivsust, eeldatakse ka, et nad pärsivad kinoonreduktaasi tootmist.

On ka aineid, nagu antikoagulandid, mis vähendavad vere hüübimist teiste mehhanismidega. Näiteks naatriumtsitraat, atsetüülsalitsüülhape, naatriumsalitsülaat.

kaudne ja otsene antikoagulantide klassifikatsioon

Näidustused

Antikoagulante kasutatakse peaaegu kõigil juhtudel, kui on olemas verehüüve oht, kardioloogilised haigused ja jäsemete vaskulaarsed haigused.

Kardioloogias on need ette nähtud:

  • südame paispuudulikkus;
  • mehaaniliste südameklappide olemasolu;
  • krooniline aneurüsm;
  • arteriaalne trombemboolia;
  • südameõõne parietaalne tromboos;
  • suur fokaalne müokardiinfarkt.

Muudel juhtudel on antikoagulandid mõeldud tromboosi ennetamiseks:

  • alumiste jäsemete tromboflebiit;
  • veenilaiendid;
  • sünnitusjärgne trombemboolia;
  • pikaajaline voodis viibimine pärast operatsiooni;
  • verekaotus (üle 500 ml);
  • kahheksia
  • reoklusiooni ennetamine pärast angioplastikat.

Kui teile on määratud ravim Vazobral, on vaja õppida juhiseid. Kõik, mis on vajalik ravimi kohta - vastunäidustused, ülevaated, analoogid.

Vastunäidustused ravimigrupi kasutamisel

Ta peab läbima täieliku vereloome, uriinianalüüsi, Nechiporenko uriinianalüüsi, fekaalse varjatud vereanalüüsi, vere biokeemilise analüüsi ning viima läbi ka neerude koagulogrammi ja ultraheli.

Antikoagulandid on vastunäidustatud järgmiste haiguste korral:

  • intratserebraalne aneurüsm;
  • seedetrakti haavandtõbi;
  • K-vitamiini hüpovitaminoos;
  • portaali hüpertensioon;
  • trombotsütopeenia;
  • leukeemia;
  • pahaloomulised kasvajad;
  • neeru- või maksapuudulikkus;
  • kõrge vererõhk (üle 180/100);
  • alkoholism;
  • Crohni tõbi.

Otsetoimelised antikoagulandid

Otseste antikoagulantide peamine esindaja on hepariin. Hepariinil on erineva suurusega sulfaaditud glükosaminoglükaanide ahelad.

Hepariini biosaadavus on ravimi piisava doseerimise jaoks piisavalt väike. See sõltub peamiselt asjaolust, et hepariin interakteerub paljude teiste organismi ainetega (makrofaagid, plasmavalkud, endoteel).

Seetõttu ei välista hepariinravi verehüübe tekkimise võimalust. Samuti tuleb meeles pidada, et aterosklerootilise naastu verehüüve ei ole hepariini suhtes tundlik.

Samuti on väikese molekulmassiga hepariinid: naatriumoksiid, deltapariinnaatrium, nadropariin kaltsium.

Siiski on neil kõrge biosaadavuse (99%) tõttu kõrge antitrombootiline toime, sellistel ainetel on hemorroidide tüsistuste tõenäosus väiksem. Selle põhjuseks on asjaolu, et madala molekulmassiga hepariini molekulid ei mõjuta von Willebrandi faktorit.

Teadlased on püüdnud luua sünteetilist hirudiini - ainet, mis on leechi süljes ja millel on otsene antikoagulantne toime, mis kestab umbes kaks tundi.

Kuid katsed olid ebaõnnestunud. Siiski loodi hirudiini rekombinantne derivaat lepirudiin.

Danaparoid on glükosaminoglükaanide segu, millel on ka antikoagulantne toime. Aine sünteesitakse sigade soolestiku limaskestast.

Preparaadid, mis esindavad suukaudseid antikoagulante ja otsese toimega salve:

Kaudsed antikoagulandid

Kaudsed antikoagulandid jagunevad kolme põhiliiki:

Seda tüüpi kaudseid antikoagulante kasutatakse vere hüübimise vähendamiseks pikka aega.

Nende ravimite ühel alarühmal on mõju K-sõltuvate faktorite vähenemisele maksas (K-vitamiini antagonistid). See hõlmab selliseid tegureid nagu protrombiin II, VII, X ja IX. Nende faktorite taseme alandamine viib trombiini taseme languseni.

Teise kaudse antikoagulandi alarühma omadus on vähendada antikoagulantide süsteemi valke (valke S ja C). Selle meetodi eripäraks on see, et toime valkudele toimub kiiremini kui K-sõltuvatel faktoritel.

Seepärast kasutatakse neid ravimeid vajaduse korral kiireloomuliseks antikoagulandiks.

Kaudsete antikoagulantide peamised esindajad:

  • Sincumar;
  • Neodikumariin;
  • Fenindioon;
  • Varfariin;
  • Fepromaroon;
  • Pelentan;
  • Acenmarolol;
  • Thrombostop;
  • Etüülküpsis.

Trombotsüütide vastased ained

Need on ained, mis on võimelised vähendama trombide moodustumisega seotud trombotsüütide agregatsiooni. Sageli kasutatakse koos teiste ravimitega, suurendades ja täiendades nende toimet. Antitrombotsüütide vastase aine silmapaistev esindaja on atsetüülsalitsüülhape (aspiriin).

Sellesse rühma kuuluvad ka artriitilised ja vasodilataatorid, antispasmoodikumid ja vereasendaja reopiglüsiin.

Põhilised ravimid:

  1. Aspiriin. Toob kaasa arahhidoonhappe metabolismi katkemise.
  2. Tiklopidiin. Ravim on võimeline lõhustama FIF2 (fosfatidüülinositool-4, 5-difosfaat) ja muutma trombotsüütide agregatsiooni.
  3. Klopidogreel (tienopüridiin). Struktuur on sarnane tiklopidiinile, kuid ravim ise on vähem toksiline.
  4. Tirofiban. Glükoproteiini IIb / IIIa madala molekulmassiga inhibiitor. See on lühiajaline.
  5. Dipüridamool. Vasodilaator
  6. Abtsiksimab. Koosneb glükoproteiini IIb / IIIa monoklonaalsete antikehade Fab fragmentidest. Selle omadus on seonduda avβ3-integriiniga.
  7. Eptifibatit. Tsükliline peptiid katkestab trombotsüütide agregatsiooni.

Rakenduse funktsioonid

Meditsiinipraktikas kasutatakse trombotsüütide vastaseid aineid paralleelselt teiste antikoagulantidega, näiteks hepariiniga.

Soovitud efekti saavutamiseks valitakse ravimi annus ja ravim ise nii, et tase või vastupidi suurendaks teise antikoagulandi ravimi toimet.

Trombotsüütide vastaste ravimite toime algus toimub hiljem kui lihtsate antikoagulantide, eriti otsese toime korral. Pärast selliste ravimite kaotamist ei eemaldata neid kehast mõnda aega ja nad jätkavad oma tegevust.

Järeldused

Alates 20. sajandi keskpaigast on praktilistes ravimites kasutatud uusi aineid, mis võivad vähendada vere võimet moodustada verehüüve.

Kõik algas siis, kui ühes asulates hakkasid lehmad surema tundmatu haiguse tõttu, mille tagajärjeks oli igasugune kariloomade haavamine tema surma tõttu, kuna veritsus ei peatunud.

Teadlased avastasid hiljem, et nad tarbisid ainet - dikoumarooli. Sellest ajast alates algas antikoagulantide ajastu. Selle aja jooksul päästeti miljoneid inimesi.

Praegu on mitmekülgsemate tööriistade arendamine, millel on minimaalne kõrvalmõjude arv ja maksimaalne jõudlus.

Vengerovsky / 50 antikoagulandid

Antikoagulandid takistavad fibriini hüübimist. Need liigitatakse otseste ja kaudsete meetmete antikoagulantidena.

Otsetoimelised antikoagulandid inaktiveerivad veres ringlevaid koagulatsioonitegureid, on efektiivsed in vitro uuringus ja neid kasutatakse vere säilitamiseks, trombembooliliste haiguste ja tüsistuste raviks ja ennetamiseks.

Kaudse toime (suukaudsed) antikoagulandid on Ki-vitamiini antagonistid, mis rikuvad sellest vitamiinist sõltuvate koagulatsioonifaktorite aktivatsiooni maksas, on efektiivsed ainult in vivo ja neid kasutatakse terapeutilistel ja profülaktilistel eesmärkidel.

OTSENE TEGEVUS ANTIKOAGULANTID (THROMBIN INHIBITORS)

Otsetoimelised antikoagulandid vähendavad trombiini (koagulatsioonifaktor IIa) ensümaatilist aktiivsust veres. Sõltuvalt trombiini inhibeerimise mehhanismist on olemas kaks antikoagulantide rühma. Esimene rühm on selektiivsed spetsiifilised inhibiitorid, mis on sõltumatud antitrombiin III-st (oligopeptiidid, hirudiin, argatroban). Nad neutraliseerivad trombiini, blokeerides selle aktiivse keskuse. Teine rühm on antitrombiini 111 hepariin-aktivaator.

HIRUDIN-polüpeptiidi (65-66 aminohappe) sülje järved (Hirudo medici-nalis) molekulmassiga umbes 7 kDa. Praegu toodetakse hirudiini geenitehnoloogia abil. Hirudiin inhibeerib selektiivselt ja pöörduvalt trombiini, mis moodustab aktiivse keskusega stabiilse kompleksi, ei mõjuta teisi vere hüübimistegureid. Hirudiin kõrvaldab kõik trombiini toimed - fibrinogeeni muundumine fibriiniks, faktorite V aktivatsioon (proaccelerin, plasma As-globuliin), VIII (antihemofiilne globuliin), XIII (ensüüm, mis põhjustab fibriinkiudude põimumist), trombotsüütide agregatsioon.

Rekombinantne ravim hirudiin - LEPIRUDIN (REFLUDAN) saadakse pärmirakkude kultuurist. Veeni süstides pikendab lepirudiin aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (APTT) 1,5–3 korda. Neerude poolt (45% metaboliitidena). Poolefitsiidi periood esimeses faasis on 10 minutit, teises faasis 1,3 tundi. Seda kasutatakse täiendava vahendina ägeda müokardiinfarkti trombolüütilise ravi raviks ebastabiilse stenokardia raviks ja trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks ortopeedilistel patsientidel.

1916 Ameerika meditsiiniõpilane J. McLan uuris maksas, mis lahustub õhus, mis eraldub maksas. Selles katses avastati eelnevalt tundmatu fosfolipiidi antikoagulant. 1922 Howell sai hepariini, vees lahustuvat guanülaati, sulfaaditud glükosaminoglükaani. J. McLen oli sel ajal Howelli juhitava labori töötaja.

HEPARIN (lat.hepar maksa) koosneb N-atsetüül-D-glükoosamiini ja D-glükuroonhappe (või selle isomeeri L-iduroonhappe) jääkidest, mis on ladestatud rasva rakkude sekretoorsetesse graanulitesse. Ühes graanulis lisatakse valgusüdamikule 10–15 ahelat, sealhulgas 200-300 monosahhariidide alamühikut (peptidoglükaani molekulmass on 750–1000 kDa). Graanulite sees toimub monosahhariidide sulfaatimine. Enne sekreteerimist lõhustatakse hepariin fragmentidega, mille molekulmass on 5–30 kDa (keskmiselt 12–15 kDa) endo--D-glükuronidaasi poolt. Seda veres ei avastata, sest see hävitatakse kiiresti. Ainult süsteemse mastotsütoosi korral, kui toimub massiline nuumrakkude degranulatsioon, ilmneb polüsahhariid veres ja vähendab oluliselt selle koagulatsiooni.

Rakupinnal ja rakuvälises maatriksis on glükosaminoglükaanid hepariini (heparinoidide), β-heparaansulfaadi ja dermataansulfaadi lähedal. Neil on nõrkade antikoagulantide omadused. Kui pahaloomuliste kasvajate rakud lagunevad, vabanevad heparaan ja dermataanid vereringesse ja põhjustavad verejooksu.

Hepariini aktiivset keskkonda esindab järgmise koostisega pentasahhariid:

N-atsetüülglükoosamiin-b-O-sulfaat - D-glükuroonhappe -N-sulfaat-glükoosamiin-3,6-0-disulfaat - L-iduroonhappe-2'O-sulfaat - N-sulfateeritud glükosamiin-6-O-sulfaat.

Sellist pentasahhariidi leitakse umbes 30% hepariini molekulidest, väiksemas heparaanimolekulides, mis puuduvad dermataanis.

Hepariinil on tugev negatiivne laeng, mis annab talle eetersulfaadi rühmi. See seondub vaskulaarse endoteeli heparitiini retseptoritega ja adsorbeerub vereliistakutel ja teistel vererakkudel, millega kaasneb negatiivse laengu tagasilöögi tõttu adhesiooni ja agregatsiooni rikkumine. Hepariini kontsentratsioon endoteelis on 1000 korda suurem kui veres.

1939 K.Brinkhousy ja tema töötajad avastasid, et hepariini antikoagulantne toime on vahendatud endogeense vereplasma polüpeptiidi poolt. 30 aasta möödudes tuvastati antikoagulandi süsteemi see faktor antitrombiin III. See sünteesitakse maksas ja see on glükosüülitud üheahelaline polüpeptiid molekulmassiga 58-65 kDa, mis on homoloogne proteaasi inhibiitoriga - (X | -antitrüpsiiniga).

Ainult 30% pentasahhariidi aktiivse keskusega hepariinimolekulidest on afiinsus antitrombiini III suhtes ja bioloogiline toime.

Hepariin toimib antitrombiini 111 seondumise hüübimisfaktorite maatriksina ja muudab selle aktiivse keskuse stereokonformatsiooni. Koos hepariiniga aktiveerib antitrombiin III seriinproteaasi rühma -Ha (trombiin), IXa (autopotrombiin II), Xa (autoprotrombiin III, Stuart-Prauer faktor).Xla (plasma tromboplastiini prekursor) hüübimisfaktorid. HPA (Hagemani faktor), samuti kallikreiin ja plasmiin. Hepariin kiirendab trombiini proteolüüsi 1000-2000 korda.

Trombiini inaktiveerimiseks peab hepariin olema molekulmassiga 12–15 kDa. teguri Xa piisava molekulmassiga 7 kDa hävitamiseks. Trombiini hävitamisega kaasneb antitrombootiline ja antikoagulantne toime ning faktori Xa lagunemine on ainult antitrombootiline toime.

Antitrombiin III puudumisel tekib resistentsus hepariini suhtes. Antidrombiini puudulikkus on kaasasündinud ja omandatud (pikaajalise hepariinravi, hepatiidi, maksa tsirroosi, nefrootilise sündroomi, raseduse korral) III.

Suure kontsentratsiooniga hepariin aktiveerib teise trombiini inhibiitori, hepariin II koefaktori.

Hepariinil on aterosklerootilised omadused:

• aktiveerib lipoproteiini lipaasi (see ensüüm katalüüsib triglütseriidide hüdrolüüsi külomikronite ja väga madala tihedusega lipoproteiinide koostises);

• inhibeerib veresoonte seina endoteeli ja silelihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni.

Hepariini muud farmakoloogilised toimed on kliiniliselt olulised:

• immunosupressiivne toime (rikub T-ja fi-lümfotsüütide koostööd, inhibeerib komplementisüsteemi);

• histamiini sidumine ja histaminaasi aktiveerimine;

• hüaluronidaasi inhibeerimine veresoonte läbilaskvuse vähenemisega;

• aldosterooni liigse sünteesi inhibeerimine;

• Paratüreoidide funktsiooni suurenemine (täidab selle hormooni koe kofaktori funktsiooni);

• Anesteetikumid, põletikuvastased, koronaarsed, hüpotensiivsed, diureetilised, kaaliumi säästvad, hüpoglükeemilised toimed.

1980. aastatel leiti, et hepariin ja heparinoidid imenduvad seedetraktis hästi passiivse difusiooni teel, kuid limaskestale tehakse osaline desulfatatsioon, mis vähendab antikoagulantide toimet. Veres seondub hepariin hepariini neutraliseerivate valkudega (glükoproteiinid, trombotsüütide faktor 4), aga ka endoteeli ja makrofaagide retseptoritega. Nendes rakkudes depolümeriseerub see ja eetrisulfaadirühmad jäävad ilma, seejärel jätkab heparinaasi depolümeriseerumine maksas. Natiivsed ja depolümeriseeritud hepariinid eemaldatakse elundist ioonivahetus- ja afiinsuskromatograafiaga, membraanfiltratsioon ja UFH osaline depolümerisatsioon.

LMWH molekulmass on umbes 7 kDa, seega on ta võimeline inaktiveerima ainult faktorit Xa, kuid mitte trombiini. LMWH aktiivsuse suhe faktor Xa ja trombiiniga on 4: 1 või 2: 1. UFH-1 korral: 1. Nagu on teada, on faktori Xa trombogeenne toime 10-100 korda suurem kui trombiin. Tegur Xa koos faktoriga V, kaltsiumiioonid ja fosfolipiidid moodustavad protrombiini trombiinprotrombokinaasiks muundamise võtmeensüümi; 1ED faktor Xa osaleb 50ED trombiini moodustamises.

LMWH ei vähenda trombotsüütide agregatsiooni, suurendab punaste vereliblede elastsust, pärsib leukotsüütide migreerumist põletiku keskmesse, stimuleerib kudede tüüpi plasminogeeni aktivaatori eritumist endoteeliga, mis tagab verehüübe lokaalse lüüsi.

Omab farmakokineetikat NMG järgmiselt:

• Biosaadavus naha alla süstimisel saavutab 90% (UFH ravimite puhul - 15-20%);

• vähesed seonduvad hepariini neutraliseerivate vere valkude, endoteeli ja makrofaagidega;

• Pooleldi eliminatsiooni periood on 1,5-4,5 tundi, toime kestus on 8-12 tundi (manustatud 1-2 korda päevas).

LMWH ravimite molekulmass on 3,4-6,5 kDa ja nende antikoagulantide toime on oluliselt erinev (tabel 50.1).

Madala molekulmassiga hepariini ravimite võrdlusnäitajad